POLICOSANOLO
(Saccharum officinarum)

 

 Azione sul colesterolo: Il policosanolo è una miscela di alcooli alifatici primari ad alto peso molecolare isolati dalla canna da zucchero (Saccharum officinarum). Il loro componente principale è l'octacosanolo.
Esso è capace di ridurre il colesterolo, in particolare a carico della frazione LDL (quella cattiva) del colesterolo e un poco meno del colesterolo totale. Contemporaneamente alcuni lavori hanno segnalato un aumento della frazione HDL (quella buona) del colesterolo.
Non è ancora ben noto il meccanismo d'azione con cui questa sostanza esercita il suo effetto. Studi molto recenti indicano che il policosanolo riduce la produzione di un enzima, la HMG-CoA reduttasi, fondamentale per la produzione del colesterolo.
I numerosi studi clinici pubblicati finora indicano che una dose di policosanolo compresa tra 10 e 20 mg al giorno è in grado di abbassare il colesterolo totale tra il 17 e il 21% e il colesterolo LDL tra il 21 e il 29% e di aumentare il colesterolo HDL tra l'8 e il 12%. Inoltre il policosanolo abbassa anche i trigliceridi, in media di circa il 10%.
E' stato dimostrato che il policosanolo ha la stessa efficacia della simvastatina e della pravastatina nel ridurre il colesterolo. Esiste anche uno studio che ha paragonato il policosanolo all’atorvastatina, una statina più recente delle due precedenti. In questo studio è stato dimostrato che l’efficacia del policosanolo nel ridurre il colesterolo è solo leggermente inferiore a quella dell’atorvastatina. Questi farmaci sono le cosiddette statine, e sono i farmaci più efficaci per la riduzione del colesterolo e per la protezione dei vasi sanguigni e del cuore oggi disponibili.
Il policosanolo ha anche altre azioni utili sull'apparato cardiovascolare. Infatti esso svolge una valida azione antiaggregante piastrinica, paragonabile a quella esercitata dall'acido acetilsalicilico. In questo modo aiuta a ridurre la formazione dei trombi che possono formarsi nei vasi sanguigni.
Inoltre riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vasale, che quando aumenta troppo riduce il diametro dei vasi sanguigni e quindi la portata di sangue. Il policosanolo è efficace anche nel combattere i radicali liberi e grazie a questo effetto ostacola l’ossidazione delle LDL, che è la causa principale dello sviluppo dell’aterosclerosi.
E’ stata fatta una valutazione degli studi clinici esistenti sul policosanolo. Si può dire che a dosi comprese tra 10 e 20 mg al giorno esso riduce il colesterolo totale tra il 17 e il 21%, il colesterolo LDL tra il 21 e il 29% e aumenta il colesterolo HDL tra l’8 e il 15%. Una dose giornaliera di 10 mg. di policosanolo ha all’incirca la stessa efficacia di riduzione del colesterolo LDL di una pari dose di simvastatina o di pravastatina. I trigliceridi sono meno influenzati dal policosanolo. Quest’ultimo sembra essere molto ben tollerato, come dimostrano almeno 2 studi a lungo termine con dosaggi pieni di queste sostanze. Studi su animali indicano che il policosanolo incrementa il catabolismo del colesterolo LDL, probabilmente aumentando il numero di recettori per il colesterolo LDL a livello epatico. Esso inoltre inibisce notevolmente la sintesi dell’enzima HmgCoA reduttasi, ma assai poco la sua attività una volta sintetizzato. Inoltre il policosanolo riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vasale, l’aggregazione piastrinica e l’ossidazione delle LDL, tutti fenomeni che favoriscono l’aterosclerosi. Mancano ancora dati clinici riguardanti il suo effetto sulla mortalità cardiovascolare di popolazioni trattate con questa sostanza.

Di particolare interesse è un recente studio aperto, nel quale è stata valutata l’efficacia di 20 mg/die di policosanoli somministrati per un periodo di 12 mesi a pazienti con livelli sierici di colesterolo elevati e caratterizzati da molteplici fattori di rischi coronarici [Castano et Al., 1999b]; si tratta dello studio di maggiore durata che abbia valutato l’impatto sul profilo lipidemico della dose di 20 mg/die di policosanoli. Dopo i primi 2 mesi, le modificazioni riscontrate nel profilo lipidico sono risultate in accordo con quelle registrate nei precedenti studi clinici controllati di durata più modesta: il colesterolo LDL era mediamente diminuito del 25% e il colesterolo HDL era aumentato del 31%. Tuttavia, questi effetti si sono intensificati gradualmente nel corso dei successivi 10 mesi: al termine dei 12 mesi di durata dello studio il colesterolo LDL era infatti diminuito in media del 45%, il colesterolo HDL era straordinariamente aumentato del 68%, mentre i trigliceridi erano diminuiti del 21%. Inoltre, la pressione arteriosa sistolica era diminuita di 11 mmHg. Questo fenomeno è stato tentativamente spiegato con l’aumento continuo nei tessuti della concentrazione degli alcooli solubili nei lipidi presenti nei policosanoli durante l’intero periodo di trattamento.


DATI TOSSICOLOGICI: uno studio nel ratto ha valutato la tossicologia del policosanolo. Esso era somministrato per bocca a dosi comprese tra 5 e 500 mg per kg di peso al giorno per 12 mesi. Non sono stati osservati effetti tossici di alcun tipo.
Uno studio clinico ha indagato la tollerabilità del policosanolo in pazienti anziani. Sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti di età superiore ai 60 anni trattati con policosanolo, per un totale di 2252 pazienti (1306 donne e 946 uomini). Di questi 1485 erano ipercolesterolemici (65,9%), 1322 erano ipertesi (58,7%) e 323 erano diabetici (14,3%). 647 pazienti avevano problemi alle arterie coronarie (28,7%), 244 avevano un’insufficienza cerebrovascolare senile (10,8%) e 173 soffrivano di aterosclerosi alle arterie delle gambe (7,7%). Il dosaggio di policosanolo somministrato in questi studi variava da 5 a 20 mg al giorno, con la maggioranza degli studi fatti col dosaggio di 10 mg in un’unica somministrazione serale. La durata del trattamento oscillava tra i 6 e i 36 mesi. Solo 31 pazienti sul totale (1,4%) hanno avuto effetti collaterali rilevanti e 18 sono deceduti durante gli studi. Di questi ultimi 4 sono morti per infarto miocardico, 1 per arresto cardiaco, 2 per aritmia ventricolare, 1 per embolia polmonare, 5 per tumori, 1 per peritonite, 1 per edema polmonare e 1 per disidratazione. 21 pazienti hanno volontariamente interrotto il trattamento prematuramente (0,9%) per effetti collaterali rilevanti. Lo studio dimostra l’ottima tollerabilità di policosanolo anche nel paziente anziano.

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Estratto di Citrus aurantium

titolato in PMFs

 

   L’estratto di Citrus aurantium (fig.1) titolato in polimetossi flavoni può rappresentare un’alternativa naturale ed efficace per ridurre i livelli di colesterolo LDL senza incorrere negli effetti collaterali causati dai tradizionali farmaci ipolipidemizzanti.

    I polimetossi flavoni (PMFs) sono una classe di  bioflavonoidi  altamente metossilati contenuti nella buccia degli agrumi, in particolar modo di arance e mandarini. I PMFs sono presenti anche nel succo, ma in concentrazioni molto basse: per riuscire ad assumerne quantità terapeutiche sarebbe infatti necessario berne più di venti bicchieri al giorno.

    I due  principali PMFs presenti nella buccia di arance e mandarini sono la tangeretina e la nobiletina (fig.2).  I dati raccolti suggeriscono che questi due composti hanno la capacità di abbassare i livelli di LDL del 32-40%, probabilmente inibendo la sintesi di grassi (colesterolo e trigliceridi) nel fegato1.

 

                                                      
 

 

 

 

 

PROPRIETA’ SALUTISTICHE

 

 

I PMFs presentano caratteristiche e proprietà simili a quelle di altri bioflavonoidi presenti negli agrumi, e cioè:

 

·           Attività antiossidante;

·           Attività antinfiammatoria;

 

 

Ma  con  i  PMFs  si osserva  una  riduzione  del  colesterolo  totale  e  del  colesterolo  LDL   3  volte  superiore  a quella di altri flavonoidi

      

 

RIDUZIONE RISCHIO CARDIOVASCOLARE

RIDUZIONE DEL COLESTEROLO TOTALE E DEL COLESTEROLO LDL

 

    Due diverse formulazioni contenenti rispettivamente PMFs (prevalentemente tangeretina), ed esperidina e naringina,  sono state valutate per la loro potenziale attività ipocolesterolemizzante in criceti con ipercolesterolemia indotta dalla dieta. Negli animali, la dieta contenente l’ 1% di PMFs ha ridotto significativamente le concentrazioni seriche di colesterolo LDL (32-40%), di  VLDL (19-27%) e di triacilgliceroli. Un simile effetto è stato osservato anche con la miscela esperidina-naringina (1:1), ma soltanto ad una concentrazione 3 volte superiore.

    I metaboliti della tangeretina, diidrossitrimetossiflavone e monoidrossitetrametossiflavone (glucuronidi e agliconi) sono stati identificati in elevate concentrazione nel siero, nelle urine e a livello epatico. È stato osservato che le concentrazioni di questi metaboliti misurate a livello epatico corrispondono alle concentrazioni ipolipidemizzanti di tangeretina  utilizzata negli esperimenti in vitro. Ciò suggerisce che gli elevati livelli dei  metaboliti possano essere direttamente responsabili degli effetti ipocolesterolemizzanti della tangeretina osservati in vivo.1

 

Meccanismo d’azione della tangeretina :  Riduzione della sintesi di apo-B

 

   La tangeretina  è in grado di ridurre il livelli di  apoproteina B, una proteina strutturale necessaria per la sintesi endogena del colesterolo LDL2. Come noto, le LDL sono lipoproteine essenzialmente deputate al trasporto del colesterolo nel plasma, il quale, in forma esterificata, raggiunge  i tessuti periferici e il fegato. A livello epatico le LDL interagiscono con  recettori specifici per l’apo-B, che è in gran parte responsabile del loro catabolismo.

    Nel plasma umano è possibile identificare 2 isoforme di apo-B, denominate apoB-48 e apoB-100. Questa ultima è la più abbondante ed anche quella che costituisce l’apolipoproteina B che si trova  nel colesterolo-LDL sintetizzato a livello epatico. L’apo-B ha la funzione di solubilizzare il colesterolo all’interno del complesso LDL-colesterolo, e ciò permette di aumentare la capacità di trasporto delle LDL, e quindi il successivo deposito a livello delle pareti arteriose. Per questo motivo l’apo-B può  essere considerato un marker efficiente per valutare la capacità di deposito del colesterolo del sangue: aumentati livelli di apo-B sono quindi associati ad un aumentato rischio cardiovascolare.

 

La tangeretina agisce su due passaggi della via biosintetica che porta alla formazione di apo-B:

 

  1. inibisce l’azione dell’MTTP (microsomial triglyceride transfer protein), la proteina coinvolta nel trasferimento dei lipidi alle molecole di apo-B in formazione. In altri termini, si osserva la riduzione della secrezione di apo-B attraverso il decremento della biodisponibilità dei trigliceridi cellulari (TG);

 

 

  1. inibisce il diacilglicerolo acetiltransferasi (DGTA), l’enzima coinvolto nel passaggio finale della sintesi dei trigliceridi. Dato che i trigliceridi sono parte integrante  dell’apo-B, limitare la loro produzione significa dunque limitare anche la produzione di apo-B  e quindi di LDL.

 

Il trattamento con PMFs non sembra avere effetti sui livelli di colesterolo-HDL. È ora in corso uno studio a lungo termine sull’uomo sui livelli di LDL.

 

Meccanismo d’azione della nobiletina:  Attività antiateromatosa

 

    Il processo di insorgenza dell'aterosclerosi ha inizio essenzialmente nel momento in cui le lipoproteine penetrano nella parete arteriosa e vengono intrappolate nell'intima, dove sono sottoposte a modificazioni di tipo ossidativo. I macrofagi (le cellule che si formano quando i monociti, provenienti dal circolo, passano attraverso la parete dell'arteria) fagocitano avidamente queste lipoproteine a bassa densità modificate, contribuendo alla loro trasformazione in cellule schiumose. Uno dei recettori cellulari responsabile di questo processo è l’SR-A, il quale media l’internalizzazione delle LDL modificate.

    Come marker dell’accumulo di colesterolo mediato dal recettore SR-A  dei macrofagi, sono state esaminate le capacità di quattro flavonoidi (naringina, esperidina, tangeretina e nobiletina) di modulare il metabolismo dell’ LDL acetilata (acLDL), una lipoproteina modificata che è in grado di indurre la formazione delle cellule schiumose3,4 (oltre ad essere lo specifico ligando del recettore SR-A) . Di questi flavonoidi, solo la nobiletina è risultata in grado di inibire (50-72%) il metabolismo dell’ acLDL.

    L’ effetto mediato dalla nobiletina è specifico per l’SR-A, e non è dunque un effetto generale sul metabolismo delle lipoproteine, dato che tutti e quattro i flavonoidi riducono significativamente il metabolismo delle beta-VLDL. Questi studi suggeriscono quindi che la nobiletina, oltre a ridurre i livelli di colesterolo nel plasma, può prevenire la formazione della placca ateromatosa a livello della parete vascolare inibendo la formazione delle cellule schiumose5.

 

Attivita’  antiossidante

 

    La buccia degli agrumi, oltre ai PMFs, contiene un gran numero di composti fenolici ad attività antiossidante. Le diverse classi di composti sono state separate e quantificate. Le attività antiossidanti di ciascuna classe sono state misurate utilizzando due distinti saggi. Una parte significativa dell’attività antiossidante è attribuibile a flavoni presenti in piccola percentuale, come i glucosidi di limocitrina, limocitrolo e crisoeriolo6.

 

Attivita’  antiinfiammatoria

 

    I flavonoidi (e i loro metaboliti) estratti da varie specie di Citrus hanno dimostrato di possedere importanti proprietà biologiche protettive, tra queste l’attività antiinfiammatoria7,8. Ricerche hanno stabilito che l’infiammazione induce nel corpo la produzione di proteina C reattiva (CRP), e sembra che i PMFs abbiano un qualche effetto  su tale marker.  Alcuni ricercatori hanno dimostrato che la presenza di CRP nel corpo è un fattore predittivo di rischio cardiaco più affidabile di ogni altro fattore di rischio ad oggi conosciuto20. 

    Un’altro studio ha inoltre valutato gli effetti condroprotettivi dei flavonoidi estratti dal Citrus, in particolar modo della nobiletina, utilizzando culture di condrociti articolari e di fibroblasti sinoviali di coniglio. Sono stati esaminati gli effetti di alcuni flavonoidi (compresi tangeretina e nobiletina) sulla produzione e sulla espressione del gene della MMP (matrice metalloproteinasi) e sulla produzione di prostaglandina E2 (PGE2).

    I risultati ottenuti hanno suggerito che  la nobiletina potrebbe essere considerata un nuovo agente antinfiammatorio con la potenziale attività di inibire la produzione di PGE2, la degradazione della cartilagine articolare, e la formazione di tumefazioni nell’artrite reumatoide e nell’osteoartrite 9.  

 

azione   fotoprotettiva 

 

    Gli effetti della nobiletina sono stati valutati anche in riferimento alla produzione di prostaglandina E2 in cheratinociti umani irradiati mediante UVB. I risultati di tale studio, condotto presso Il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare della School of Pharmacy di Tokyo, hanno suggerito che la nobiletina inibisce la produzione di PGE2 indotta dagli UVB, non soltanto sopprimendo l’espressione della COX-2 (cicloosigenasi di tipo II), ma anche riducendo l’attività della PLA2 (fosfolipasi A2) nei cheratinociti umani. Per tali ragioni, la nobiletina potrebbe essere impiegata come filtro solare nelle preparazioni cosmetiche per proteggere dalla fotoinfiammazione e dal invecchiamento cutaneo precoce13.

 

PROFILO  TOSSICOLOGICO

 

   I PMFs sono considerati composti altamente sicuri. Studi condotti su roditori hanno suggerito che tali sostanze sono sicure fino al dosaggio di 14 g/die. La somministrazione orale di tangeretina nei ratti non ha dimostrato influenzare la funzione della maggior parte degli organi 14.   

    Dato che alcuni flavonoidi possono essere genotossici, mentre altri possono al contrario, inibire la genotossicità di alcuni agenti mutageni15, è stato studiato il potenziale mutageno di una miscela di polimetossiflavoni purificati, ottenuti dall’estratto della buccia di agrumi, contenenti tra le altre sostanze  nobiletina e tangeretina in percentuali rispettivamente del 32,5 %e del 14 %. I risultati ottenuti hanno evidenziato che la miscela di PMFs non possiede alcuna attività genotossica  in  vitro 16.

 

INTERAZIONI  CON FARMACI

  

    Mentre alcuni flavonoidi naturali presenti nel succo di pompelmo (narigenina, quercitina) sono in grado di inibire il CYP3A4, e possono quindi determinare significative interazioni con numerosi farmaci 17, uno specifico studio ha dimostrato che la tangeretina e la nobiletina non inibiscono la 6-beta idrossilazione del testosterone catalizzata dal CYP3A4. In aggiunta, tale studio ha verificato la capacità di questi PMFs di promuovere l’uptake dell’antitumorale vinblastina inibendo la Glicoproteina P: per tale motivo queste sostanze potrebbero avere un potenziale utilizzo come agenti in grado di ridurre la MDR  (resistenza multipla ai farmaci) o di aumentare la biodisponibilità di altre molecole 18.

 

DOSAGGIO

 

  Gli studi clinici sono stati condotti somministrando nei pazienti 150 mg di PMFs  2 volte al giorno (durante o lontano dai pasti). Alla dose efficace di 300 mg/die, oltre alla riduzione dei livelli di colesterolo e trigliceridi, si osservano anche gli effetti antiossidanti e antinfiammatori19.

 

EFFETTI  COLLATERALI  E  CONTROINDICAZIONI

   

Non sono noti effetti indesiderati di alcun rilievo; l’estratto ai dosaggi standard è ben tollerato e privo di tossicità1,3 .

 

 

PRECAUZIONI D’IMPIEGO

E’ sconsigliata in gravidanza.

 

STUDI  CLINICI

                    

    I benefici dei PMFs in associazione ai tocotrienoli, sono stati dimostrati in vivo, in vitro e in diversi studi clinici. In due di questi studi clinici, pazienti ipercolesterolemici (selezionati in base al protocollo di studio) hanno assunto 150 mg del complesso PMFs-tocotrienoli 2 volte al giorno (300 mg/die), continuando a mantenere le stesse abitudini alimentari e lo stesso apporto calorico per tutta la durata dei trials.

   Campioni di sangue sono stati prelevati all’inizio dello studio e al temine delle quattro settimane. Sono stati quindi analizzare i livelli di colesterolo totale (TC), di colesterolo LDL, di apolipoproteina B (associata alle LDL), di apolipopoteina A1 (associata alle HDL), e di trigliceidi totali (TG). I risultati degli studi clinici sono risultati simili nel loro effetto, con una riduzione percentuale del colesterolo totale di circa il 25%, di colesterolo LDL del 23% e di trigliceridi totali del 28%. Inoltre, in tutti gli studi clinici il rapporto LDL/HDL è diminuito di circa il 24% (grafici 1 e 2).

    Un altro studio, randomizzato e in doppio cieco è stato condotto per 24 settimane  su 120 pazienti che presentavano livelli elevati di colesterolo. I risultati ottenuti  sono risultati ancora più convincenti20.

 

 VANTAGGI  DEI  PMFs  RISPETTO  AI  TRADIZIONALI  FARMACI IPOCOLESTEROLEMIZZANTI

 

    La principale classe di farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipercolesterolemia  è  rappresentata dalle statine. Queste  molecole agiscono inibendo l’ idrossimetilglutarilcoenzimaA reduttasi (HMG CoA reduttasi), l’enzima limitante la sintesi del colesterolo. Dato che il coenzima Q10 condivide la stessa via biosintetica, uno degli effetti negativi del consumo di statine è l’inibizione della sintesi del Q10. Riducendo i livelli di tale coenzima le statine possono quindi predisporre i pazienti a  quelle patologie cardiache che in realtà dovrebbero prevenire.

    Le statine sono state inoltre associate a numerose reazioni avverse. Gli effetti collaterali più lievi e poco frequenti sono rappresentati da disturbi gastrointestinali, insonnia e irritazioni cutanee. Le reazioni avverse più gravi sono  rappresentate da rabdiomiolisi, angioedema ed epatite.

I PMFs, al contrario, agiscono causando una naturale riduzione dell’HMG CoA reduttasi, aumentando la percentuale di degradazione delle molecole di tale enzima e perciò riducendo i livelli totali di colesterolo senza causare nessuna delle reazioni avverse associate al consumo di statine20. 

 

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